سرطان‌ها در هرج و مرج کروموزومی رشد می‌کنند
به گزارش مدیکال اکسپرس، محققان دانشکده پزشکی سن دیگو دانشگاه کالیفرنیا و مرکز سرطان مورز در UC San Diego Health در گزارش‌های EMBO نوشته‌اند که چگونه یک جفت فرآیند‌های ژنتیکی و سلولی بنیادی توسط سلول‌های سرطانی برای ارتقاء بقا و رشد تومور مورد بهره‌برداری قرار می‌گیرند.
این یافته‌ها در انتشارات سازمان بیولوژی مولکولی اروپا، منتشر شده است.
سرطان توسط انواع مختلفی از تغییرات ژنتیکی، از جمله جهش‌های DNA و تغییرات تعداد کپی در مقیاسی از درج‌ها و حذف‌های کوچک تا رویداد‌های تکراری کل ژنوم ایجاد میشود.
در مجموع، تغییرات تعداد کپی سوماتیک در تومور‌ها اغلب منجر به تعداد غیرطبیعی کروموزوم‌ها میشود که آنئوپلوئیدی نامیده میشود که نشان داده شده است که با افزایش تنوع ژنتیکی، بی‌ثباتی و تکامل باعث رشد تومور میشود. تقریبا ۹۰ درصد تومور‌های جامد و نیمی از سرطان‌های خون نوعی آنئوپلوئیدی را نشان می‌دهند که با پیشرفت تومور و پیش‌آگهی ضعیف همراه است.
در سال‌های اخیر، آشکار شده است که سلول‌هایی که در یک ریزمحیط تومور زندگی می‌کنند، نه تنها در معرض عوامل استرس‌زای خارجی (عمدتا منشاء متابولیک، مانند کمبود مواد مغذی)، بلکه در معرض آنیوپلوئیدی استرس‌زای داخلی نیز قرار دارند. هر دو یک مکانیسم پاسخ به استرس به نام پاسخ پروتئین بازشده (UPR) را فعال می‌کنند که منجر به تجمع پروتئین‌های تاخورده نادرست در شبکه آندوپلاسمی (ER) سلول‌ها میشود، اندامکی که پروتئین‌ها را سنتز کرده و آن‌ها را به خارج از سلول منتقل میکند.
هنگامی که این سیستم حمل و نقل/صادرات اولیه مختل میشود، UPR تلاش میکند تا عملکرد طبیعی خود را با توقف انباشت پروتئین‌های تا شده اشتباه، تخریب و حذف آن‌ها و فعال کردن مسیر‌های سیگنالینگ برای ترویج تاخوردگی مناسب پروتئین بازیابی کند.
اگر هموستاز یا تعادل به سرعت برقرار نشود، سلول‌های غیر توموری دچار مرگ سلولی میشوند. برعکس، سلول‌های سرطانی در این هرج و مرج رشد می‌کنند و آستانه تحمل بالاتری را ایجاد می‌کنند که به بقای آن‌ها کمک میکند.
زانتی، نویسنده ارشد این مطالعه، استاد پزشکی در دانشکده پزشکی UC San Diego و یک ایمونولوژیست تومور در دانشگاه می‌گوید: در این شرایط، آن‌ها همچنین سلول‌های همسایه را در یک مارپیچ فریبکاری که به تدریج سلول‌های ایمنی محلی را مختل میکند، انتخاب می‌کنند. زانتی قبلا این فرضیه را در تفسیر Science مطرح کرده بود.
محققان فرض کردند که آنیوپلوئیدی، UPR و اختلال در تنظیم سلول‌های ایمنی می‌توانند در یک مثلث مرگبار با هم مرتبط باشند. در مطالعه جدید، زانتی، کارتر و همکارانش ۹۳۷۵ نمونه تومور انسانی را تجزیه و تحلیل کردند و دریافتند آنیوپلوئیدی سلول سرطانی ترجیحا با شاخه‌های خاصی از پاسخ سیگنالینگ به استرس تلاقی میکند و این یافته با اثرات مخرب آنیوپلوئیدی بر لنفوسیت‌های T مرتبط است.
زانتی گفت: این یک هدف بلندپروازانه بود قبلا انجام نشده بود. این مانند بازجویی از سه سیستم اصلی با هم بود، ناهنجاری‌های کروموزومی در مجموع، مکانیسم‌های سیگنال دهی در پاسخ به استرس درون زا و اختلال در تنظیم سلول‌های ایمنی همسایه، تنها برای اثبات یک فرضیه جسوران است.
کارتر افزود: ما می‌دانستیم که این کار چالش برانگیز خواهد بود و باید ابزار‌های تحلیلی جدیدی ایجاد و اصلاح کنیم تا فرضیه‌های خود را در داده‌های ناهمگن تومور انسانی آزمایش کنیم، اما این ریسک ارزشمندی بود.
آن‌ها گفتند یافته‌ها نشان می‌دهد که پاسخ استرس در سلول‌های سرطانی به عنوان یک ارتباط پیش بینی نشده بین آنیوپلوئیدی و سلول‌های ایمنی برای کاهش صلاحیت ایمنی و اثرات ضد تومور عمل میکند؛ همچنین نشان می‌دهد که مولکول‌های آزاد شده توسط سلول‌های آنیوپلوئید بر نوع دیگری از سلول‌های ایمنی (ماکروفاژ‌ها) تاثیر می‌گذارند و عملکرد طبیعی آن‌ها را تحت تاثیر قرار می‌دهند تا آن‌ها را به عوامل تقویت‌کننده تومور تبدیل کنند.
به گفته نویسندگان، یافته‌ها فرصت‌های جدیدی را برای درک پیشرفت تومور به‌عنوان تعادلی بین تجمع پیشرونده ناهنجاری‌های کروموزومی در طول تکامل تومور و فروپاشی پیشرونده ایمنی ضد تومور با پاسخ سیگنال‌دهی به استرس‌سنجی و تنظیم رابطه ارائه می‌دهد.
آن‌ها گفتند از نظر عملی، یک امتیاز آنیوپلوئیدی جدید که بار ناهنجاری‌های کروموزومی را تعریف میکند، که برای این مطالعه ایجاد شده است، می‌تواند الگوی جدیدی برای ارزیابی مرحله بیولوژیکی پیشرفت تومور در بیماران ایجاد کند و برای برون یابی وضعیت ایمنی استفاده شود.
زانتی گفت: همچنین ممکن است فرصت‌های جدیدی برای مداخلات دارویی یا ژنتیکی که با شاخه‌های خاص UPR به‌عنوان واسطه اختلالات ایمنی موضعی ناشی از آنئوپلوئیدی تداخل دارند، اطلاع دهد. این رویکرد غیرایمونولوژیک می‌تواند ایمنی درمانی سرطان را کارآمدتر کند.
این یافته‌ها در انتشارات سازمان بیولوژی مولکولی اروپا، منتشر شده است.
سرطان توسط انواع مختلفی از تغییرات ژنتیکی، از جمله جهش‌های DNA و تغییرات تعداد کپی در مقیاسی از درج‌ها و حذف‌های کوچک تا رویداد‌های تکراری کل ژنوم ایجاد میشود.
در مجموع، تغییرات تعداد کپی سوماتیک در تومور‌ها اغلب منجر به تعداد غیرطبیعی کروموزوم‌ها میشود که آنئوپلوئیدی نامیده میشود که نشان داده شده است که با افزایش تنوع ژنتیکی، بی‌ثباتی و تکامل باعث رشد تومور میشود. تقریبا ۹۰ درصد تومور‌های جامد و نیمی از سرطان‌های خون نوعی آنئوپلوئیدی را نشان می‌دهند که با پیشرفت تومور و پیش‌آگهی ضعیف همراه است.
در سال‌های اخیر، آشکار شده است که سلول‌هایی که در یک ریزمحیط تومور زندگی می‌کنند، نه تنها در معرض عوامل استرس‌زای خارجی (عمدتا منشاء متابولیک، مانند کمبود مواد مغذی)، بلکه در معرض آنیوپلوئیدی استرس‌زای داخلی نیز قرار دارند. هر دو یک مکانیسم پاسخ به استرس به نام پاسخ پروتئین بازشده (UPR) را فعال می‌کنند که منجر به تجمع پروتئین‌های تاخورده نادرست در شبکه آندوپلاسمی (ER) سلول‌ها میشود، اندامکی که پروتئین‌ها را سنتز کرده و آن‌ها را به خارج از سلول منتقل میکند.
هنگامی که این سیستم حمل و نقل/صادرات اولیه مختل میشود، UPR تلاش میکند تا عملکرد طبیعی خود را با توقف انباشت پروتئین‌های تا شده اشتباه، تخریب و حذف آن‌ها و فعال کردن مسیر‌های سیگنالینگ برای ترویج تاخوردگی مناسب پروتئین بازیابی کند.
اگر هموستاز یا تعادل به سرعت برقرار نشود، سلول‌های غیر توموری دچار مرگ سلولی میشوند. برعکس، سلول‌های سرطانی در این هرج و مرج رشد می‌کنند و آستانه تحمل بالاتری را ایجاد می‌کنند که به بقای آن‌ها کمک میکند.
زانتی، نویسنده ارشد این مطالعه، استاد پزشکی در دانشکده پزشکی UC San Diego و یک ایمونولوژیست تومور در دانشگاه می‌گوید: در این شرایط، آن‌ها همچنین سلول‌های همسایه را در یک مارپیچ فریبکاری که به تدریج سلول‌های ایمنی محلی را مختل میکند، انتخاب می‌کنند. زانتی قبلا این فرضیه را در تفسیر Science مطرح کرده بود.
محققان فرض کردند که آنیوپلوئیدی، UPR و اختلال در تنظیم سلول‌های ایمنی می‌توانند در یک مثلث مرگبار با هم مرتبط باشند. در مطالعه جدید، زانتی، کارتر و همکارانش ۹۳۷۵ نمونه تومور انسانی را تجزیه و تحلیل کردند و دریافتند آنیوپلوئیدی سلول سرطانی ترجیحا با شاخه‌های خاصی از پاسخ سیگنالینگ به استرس تلاقی میکند و این یافته با اثرات مخرب آنیوپلوئیدی بر لنفوسیت‌های T مرتبط است.
زانتی گفت: این یک هدف بلندپروازانه بود قبلا انجام نشده بود. این مانند بازجویی از سه سیستم اصلی با هم بود، ناهنجاری‌های کروموزومی در مجموع، مکانیسم‌های سیگنال دهی در پاسخ به استرس درون زا و اختلال در تنظیم سلول‌های ایمنی همسایه، تنها برای اثبات یک فرضیه جسوران است.
کارتر افزود: ما می‌دانستیم که این کار چالش برانگیز خواهد بود و باید ابزار‌های تحلیلی جدیدی ایجاد و اصلاح کنیم تا فرضیه‌های خود را در داده‌های ناهمگن تومور انسانی آزمایش کنیم، اما این ریسک ارزشمندی بود.
آن‌ها گفتند یافته‌ها نشان می‌دهد که پاسخ استرس در سلول‌های سرطانی به عنوان یک ارتباط پیش بینی نشده بین آنیوپلوئیدی و سلول‌های ایمنی برای کاهش صلاحیت ایمنی و اثرات ضد تومور عمل میکند؛ همچنین نشان می‌دهد که مولکول‌های آزاد شده توسط سلول‌های آنیوپلوئید بر نوع دیگری از سلول‌های ایمنی (ماکروفاژ‌ها) تاثیر می‌گذارند و عملکرد طبیعی آن‌ها را تحت تاثیر قرار می‌دهند تا آن‌ها را به عوامل تقویت‌کننده تومور تبدیل کنند.
به گفته نویسندگان، یافته‌ها فرصت‌های جدیدی را برای درک پیشرفت تومور به‌عنوان تعادلی بین تجمع پیشرونده ناهنجاری‌های کروموزومی در طول تکامل تومور و فروپاشی پیشرونده ایمنی ضد تومور با پاسخ سیگنال‌دهی به استرس‌سنجی و تنظیم رابطه ارائه می‌دهد.
آن‌ها گفتند از نظر عملی، یک امتیاز آنیوپلوئیدی جدید که بار ناهنجاری‌های کروموزومی را تعریف میکند، که برای این مطالعه ایجاد شده است، می‌تواند الگوی جدیدی برای ارزیابی مرحله بیولوژیکی پیشرفت تومور در بیماران ایجاد کند و برای برون یابی وضعیت ایمنی استفاده شود.
زانتی گفت: همچنین ممکن است فرصت‌های جدیدی برای مداخلات دارویی یا ژنتیکی که با شاخه‌های خاص UPR به‌عنوان واسطه اختلالات ایمنی موضعی ناشی از آنئوپلوئیدی تداخل دارند، اطلاع دهد. این رویکرد غیرایمونولوژیک می‌تواند ایمنی درمانی سرطان را کارآمدتر کند.
مرجع : باشگاه خبرنگاران
